給細胞「送貨」，僅「到達目的地」還不夠，還得把包裹真正交到「收件人」手中。mRNA藥物也面臨類似難題：脂質納米顆粒(LNP)可以攜帶mRNA進入組織和細胞，但如果mRNA一直被困在細胞內的「運輸中轉站」——內體中，就難以發揮作用。如何找到更高效的遞送材料，是RNA藥物研發的一道關鍵難題。

近日，清華大學深圳國際研究生院顏昊副教授、康飛宇教授團隊藉助可解釋人工智能(AI)，從上萬種可降解脂質候選結構中優選新材料。研究發現，其中一種名為PA97MD101的脂質，在小鼠實驗中帶來的肝臟mRNA功能表達約為常用對照脂質SM-102的4倍。相關成果於2026年10月12日發表在期刊《自然·通訊》(Nature Communications)。

脂質納米顆粒有點像運送mRNA的「快遞車」，可電離脂質則是影響這輛車性能的重要部件。傳統開發往往需要在大量分子中反覆嘗試。研究團隊先把40種胺類頭部與13種可降解尾部進行模塊化組合，合成520種脂質，並通過細胞實驗測量它們遞送mRNA後的實際表達情況。隨後，團隊將這些實驗數據交給XGBoost機器學習模型分析，把虛擬篩選空間拓展至10,920種脂質結構，再對優選分子進行合成和測試。

這裏的AI更像一名幫助科學家縮小搜索範圍的「選材助手」：它學習的是脂質在體外細胞實驗中的轉染活性，而不是直接判斷某種脂質能否精準靶向肝臟。真正的肝臟遞送表現，需要通過後續獨立動物實驗來檢驗。

圖：AI輔助可降解脂質發現與體內功能驗證(摘自原論文Figure 1a)

動物實驗給出了一個值得關注的結果：雖然PA97MD101與SM-102形成的LNP在肝臟的整體蓄積水平大體相當，前者卻產生了更強的mRNA功能表達。利用Cre報告系統及細胞羣體分析，研究人員還觀察到PA97MD101在肝細胞富集羣體中的較強功能表達。這意味着，遞送效果好不好，不能只看有多少納米顆粒「抵達肝臟」，更要看mRNA能否在細胞內得到有效釋放。

那麼，新材料的優勢從何而來?

研究團隊進一步通過細胞成像、膜相互作用實驗及分子模擬尋找答案。結果顯示，PA97MD101具有與酸性環境下膜擾動及較低溶酶體共定位相一致的特徵;其分子構型和脂質與RNA之間的相互作用，也可能有利於後續胞內釋放。這些互補證據為理解高效mRNA遞送提供了機制線索。

這種優勢並不侷限於單一報告分子。PA97MD101還可遞送促紅細胞生成素(hEPO)mRNA及CRISPR/Cas9相關載荷，並在小鼠實驗中實現TTR表達抑制。在所測試劑量及觀察時間內，研究未觀察到明顯的主要器官急性組織損傷，顯示出進一步研究的潛力。不過，這些仍屬於臨牀前研究結果，其長期安全性和臨牀應用尚需更多驗證。

從520種實驗脂質到10,920種虛擬候選，這項研究的意義不只是找到一種表現更好的新材料，也在於探索出一條「實驗建庫——AI優選——獨立體內驗證」的材料發現路徑。對於未來的RNA遞送研發，除了關注納米顆粒「送到了哪裏」，還要回答mRNA「進入細胞後發生了什麼」。

清華大學深圳國際研究生院為論文第一署名單位。材料科學與工程專業2023級博士生張震、2026級博士生任永博為共同第一作者，康飛宇教授、顏昊副教授為共同通訊作者，韋國丹副教授、譚英副教授、蘇陽副教授等為共同作者。研究得到國家自然科學基金、清華大學深圳國際研究生院科研啓動經費及交叉學科研究與創新基金的支持。